腫瘤免疫微環(huán)境包括腫瘤細胞、內(nèi)皮細胞、多種類型的免疫細胞和復雜的細胞外基質(zhì)等，是腫瘤與免疫相互作用的關(guān)鍵因素。與正常細胞比較，腫瘤細胞通常存在異常的細胞質(zhì)DNA，其來源主要包括基因組不穩(wěn)定性形成的包裹染色質(zhì)片段的微核釋放、DNA損傷修復和細胞周期失調(diào)引起的胞質(zhì)內(nèi)異常dsDNA的積累。此外，氧化應激和線粒體功能障礙也可能導致線粒體DNA泄露到細胞質(zhì)中。DNA作為一種免疫刺激因子，具有PAMP和DAMP的雙重特性，被模式識別受體識別，參與調(diào)控微生物感染、自身免疫、炎癥、器官退化等多種病理過程。

cGAS-STING通路是識別胞質(zhì)DNA的重要途徑。cGAS可以識別細胞質(zhì)中游離的dsDNA，其同源二聚體以高親和力結(jié)合不同來源的dsDNA，形成四聚體復合物，并通過液-液相分離促進聚集。cGAS對dsDNA的識別是序列非依賴的，在靜息狀態(tài)下cGAS為自抑制狀態(tài)，其在結(jié)合dsDNA后發(fā)生構(gòu)象變化，激活并催化第二信使cGAMP的合成。cGAMP結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白STING的細胞質(zhì)配體結(jié)合域，使STING發(fā)生構(gòu)象變化后活化，在COP-Ⅱ和ARF GTP酶等調(diào)節(jié)蛋白的協(xié)助下，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體以及高爾基體。STING在轉(zhuǎn)位過程中招募TBK1/IKKε激酶，后者經(jīng)磷酸化活化后招募IRF3形成經(jīng)典的STING信號體。隨后，磷酸化并二聚化的IRF3進入細胞核，促進Ⅰ型干擾素和大量ISG產(chǎn)生，并協(xié)同活化的NF-κB誘導促炎性細胞因子產(chǎn)生。除了介導天然免疫應答之外，cGAS-STING信號的非經(jīng)典功能也受到了廣泛的關(guān)注，在細胞衰老、自噬、信使RNA翻譯和能量代謝等多種生理過程中具有重要的調(diào)控功能。

cGAS-STING通路在腫瘤免疫調(diào)控中扮演著重要的角色，是連接天然免疫和適應性免疫的關(guān)鍵橋梁，已成為腫瘤免疫治療中備受關(guān)注的靶點。cGAS-STING通路的下游信號誘導細胞凋亡和細胞周期停滯，從而阻礙了早期腫瘤發(fā)展，介導抗原提呈細胞激活以及促炎性細胞因子產(chǎn)生，促進腫瘤免疫循環(huán)并重塑腫瘤免疫微環(huán)境，并促使樹突狀細胞、T淋巴細胞、NK細胞等免疫細胞招募和激活，增強了免疫監(jiān)視以及免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻擊能力。cGAS-STING通路的細胞間信號傳遞有多種方式，包括基于膜系統(tǒng)細胞外囊泡運輸、膜融合和吞噬作用等，基于膜蛋白介導的轉(zhuǎn)運和縫隙連接等。來自浙江大學生命科學學院、浙江省癌癥分子細胞生物學重點實驗室、浙江大學杭州國際科創(chuàng)中心智能醫(yī)藥研究所、浙江大學癌癥研究院等研究機構(gòu)的團隊成員就腫瘤免疫微環(huán)境中cGAS-STING通路如何傳遞信號、如何調(diào)控微環(huán)境及其基于膜蛋白的細胞間通信機制等做了深入探討和解讀，為癌癥治療和免疫療法的發(fā)展提供潛在的靶點和全新的策略見解。

cGAS-STING信號通路對腫瘤微環(huán)境的調(diào)控

在腫瘤中，cGAS-STING通路的作用具有兩面性。一方面，STING的激活上調(diào)了腫瘤細胞中的多種炎癥基因，誘導細胞凋亡和細胞周期停滯，從而阻礙了早期的腫瘤發(fā)展。同時，腫瘤來源的dsDNA、cGAMP以及活化的STING蛋白可以通過細胞間轉(zhuǎn)移激活樹突狀細胞、NK細胞等中的STING信號級聯(lián)，促進腫瘤免疫循環(huán)并重塑腫瘤免疫微環(huán)境。此外，STING介導的自噬具有非免疫性抗腫瘤的功能。另一方面，cGAS-STING通路促進一些腫瘤的發(fā)生發(fā)展，如STING誘導的調(diào)節(jié)性B細胞限制腫瘤免疫中NK細胞功能，STING上調(diào)PD-L1促進宮頸癌進展等。

cGAS-STING基于膜系統(tǒng)的細胞間通信

在腫瘤免疫微環(huán)境中，膜介導的細胞間通信是cGAS-STING通路信號在不同類型細胞間傳遞的重要機制之一，包括細胞外囊泡運輸、吞噬作用和細胞膜融合等。這些基于膜系統(tǒng)的細胞間通信能傳遞dsDNA、cGAMP和活化的STING蛋白等重要的免疫分子，從而加強免疫監(jiān)視和炎癥應答。

細胞外囊泡是從細胞膜突起產(chǎn)生的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)的囊泡小體，可以被細胞釋放和捕獲，廣泛存在于各種體液中，通過自分泌和旁分泌方式參與抗原提呈、細胞遷移和細胞分化等。細胞外囊泡中包裹的功能分子包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、遺傳物質(zhì)、氨基酸和代謝產(chǎn)物等。在腫瘤免疫中，細胞外囊泡對受體細胞的影響主要由其內(nèi)容物決定，cGAS-STING通路的dsDNA和活化的STING蛋白能通過細胞外囊泡轉(zhuǎn)運至旁觀者細胞。

巨噬細胞、樹突狀細胞和中性粒細胞等免疫細胞通過吞噬作用攝取DAMP，包括凋亡細胞、損傷相關(guān)碎片和代謝產(chǎn)物等。腫瘤細胞與免疫細胞之間的dsDNA轉(zhuǎn)移通常通過吞噬作用發(fā)生在腫瘤微環(huán)境中。免疫細胞感知腫瘤細胞來源的dsDNA，觸發(fā)cGAS-STING信號的激活，促進抗原提呈以及獲得性免疫反應。吞噬作用和膜融合發(fā)生均能介導cGAS-STING信號通路在不同類型細胞間傳遞，這對于免疫系統(tǒng)的協(xié)同至關(guān)重要。

cGAS-STING基于膜蛋白的細胞間通信

基于膜蛋白的細胞間通信是細胞間實現(xiàn)物質(zhì)和信號傳遞的另一種重要機制。這些膜蛋白允許離子、小分子、蛋白質(zhì)等通過細胞膜或亞細胞膜結(jié)構(gòu)進行傳遞，從而影響細胞的功能。cGAMP能通過縫隙連接、膜轉(zhuǎn)運蛋白等方式在鄰近細胞間傳遞，而dsDNA能通過膜轉(zhuǎn)運蛋白在鄰近細胞間傳遞，這對免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應至關(guān)重要。

縫隙連接是一種細胞間通道，允許相鄰細胞進行離子和小分子的直接交換。cGAMP不能直接穿過細胞膜，其在細胞間的傳遞需要轉(zhuǎn)運蛋白協(xié)助，cGAMP可以通過縫隙連接在兩個相鄰細胞間自由傳遞。與縫隙連接不同，基于膜轉(zhuǎn)運蛋白的信號傳遞涉及出現(xiàn)在細胞外基質(zhì)中的信號分子，參與調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境中的細胞外基質(zhì)，并能將信號分子傳遞到更遠處的受體細胞中。腫瘤細胞死亡會釋放大量dsDNA到細胞外基質(zhì)中，通常這些dsDNA會被DNA酶快速降解，因此失去免疫原性。內(nèi)源性抗菌肽LL-37是中性粒細胞的重要效應分子，具有廣譜殺菌及抗腫瘤活性，能與細胞外基質(zhì)中的dsDNA形成復合體，介導dsDNA轉(zhuǎn)運到單核細胞中，以Toll樣受體非依賴的方式介導Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，從而調(diào)控NK細胞等免疫細胞的功能。

cGAS-STING基于配體-受體反應的細胞間通信

在腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控中，cGAS-STING通路下游的效應因子如干擾素發(fā)揮著關(guān)鍵而復雜的作用。干擾素是一類高活性、多功能的分泌型糖蛋白，具有廣泛的生物學活性，通過配體-受體反應調(diào)節(jié)適應性免疫、病原體感染、抗腫瘤免疫應答和炎癥反應等。

Ⅰ型和Ⅲ型干擾素是Toll樣受體、RIG-Ⅰ樣受體和cGAS下游的重要分泌蛋白，其在細胞間的傳遞主要通過與受體蛋白（如α干擾素受體1和α干擾素受體2）結(jié)合，并以旁分泌的方式激活JAK-STAT信號通路。這個基于配體-受體的干擾素信號傳遞過程促使多個ISG的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)和影響免疫應答。干擾素在腫瘤免疫中的作用是多方面的。首先，干擾素能夠激活樹突狀細胞，后者在免疫系統(tǒng)中充當信息傳遞的樞紐。激活的樹突狀細胞能夠捕獲和提呈腫瘤相關(guān)抗原，隨后激活適應性免疫細胞，干擾素通過增加CD8+ T細胞數(shù)和活性來加強免疫系統(tǒng)對于腫瘤的攻擊力。

值得注意的是，干擾素也可以通過PD-L1調(diào)控免疫監(jiān)視。PD-L1與T淋巴細胞表面上的PD-1受體相互作用，抑制T淋巴細胞的活性，從而允許腫瘤細胞逃脫免疫攻擊。而干擾素通過減少PD-L1的表達，恢復T淋巴細胞的殺傷功能，進一步增強抗腫瘤免疫反應。干擾素在腫瘤免疫中發(fā)揮著復雜而關(guān)鍵的作用，其激活了免疫細胞，提高了抗腫瘤免疫反應，同時也有助于克服腫瘤細胞的免疫逃逸策略。因此，研究cGAS-STING通路下游的效應因子如干擾素的細胞間傳遞對于更好地理解和利用免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤具有重要意義。

cGAS-STING通路在增強先天免疫和激活適應性免疫方面具有重要功能，其信號的激活通常有助于提高抗腫瘤免疫，且STING激動劑是極具潛力的腫瘤免疫治療藥物。值得注意的是，cGAS-STING通路不僅在細胞內(nèi)發(fā)揮作用，還可以通過基于膜系統(tǒng)的細胞外囊泡運輸、吞噬作用和細胞膜融合，基于蛋白質(zhì)通道的縫隙連接、膜轉(zhuǎn)運蛋白，以及配體-受體反應等多種途徑，作為一種可傳遞的信號傳播到旁觀者細胞中。cGAS-STING通路在細胞間的傳遞擴大了感知PAMP和DAMP的影響范圍，增強了天然免疫。

參考文獻

Mengqiu WANG1,Pinglong XU,Qirou WU.Cell-to-cell communications of cGAS-STING pathway in tumor immune microenvironment，Journal of Zhejiang University (Medical Sciences) , Volume 53, Issue 1: 15 - 24 (2024)

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